撰文丨王聪捷希缘
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近日，深圳医学科学院创始院长颜宁微博发文，祝贺睡眠领域著名学者、美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士丹扬教授全职加盟深圳医学科学院，建立睡眠与意识实验室。
丹扬教授
丹扬，本科毕业于北京大学物理系，之后在哥伦比亚大学攻读生物学博士学位，在洛克菲勒大学及哈佛医学院进行博士后研究，之后在加州大学伯克利分校任教至今。她的主要研究方向为阐释大脑中控制睡眠的神经回路，以及大脑前额叶皮层的功能和调控机制。她于 2018 年当选美国国家科学院院士，于 2025 年当选美国艺术与科学院院士。
迄今为止，丹扬教授已经在国际的顶尖学术期刊Cell、Nature、Science发表了 16 篇论文。我们一起来看一下丹扬教授近两年的的代表性研究成果。
揭示为何睡眠期间意识觉知会大大减弱
2023 年 12 月 8 日，丹扬教授团队在Cell期刊发表了题为：Circuit mechanism for suppression of frontal cortical ignition during NREM sleep 的研究论文【1】。
这项研究发现，前额叶皮层点火（一种被证明与人类和非人类灵长类动物的意识觉知相关的大脑过程）在小鼠的非快眼动睡眠（NREM）期间受到强烈抑制，原因是胆碱能调节减少和皮层反应的快速抑制。
总的来说，该研究表明，在 NREM 睡眠期间，前额叶皮层点火被强烈抑制，这是一种每天重复出现的意识觉知减弱的大脑状态。通过在小鼠中结合全脑功能超声成像与细胞类型特异性钙成像和光遗传学，研究证明了胆碱能神经调节的重要作用，它可以作用于多种皮层神经元亚型来控制皮层点火的门控。
小胶质细胞通过促进睡眠来保护大脑
2024 年 1 月 18 日，丹扬教授团队在Nature Neuroscience期刊发表了题为：Microglia regulate sleep through calcium-dependent modulation of norepinephrine transmission 的研究论文【2】。
该研究发现，大脑中的免疫细胞小胶质细胞中抑制性 G 蛋白（Gi蛋白）信号的激活可以促进睡眠，并且这种效应至少部分通过其胞内 Ca2+ 信号来介导，导致胞外甲肾上腺素（NE）浓度的降低。
总的来说，这项研究表明， 小胶质细胞可以通过与传输的相互作用来调节睡眠。睡眠中断越来越被认为是阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的重要风险因素，而小胶质细胞稳态功能的丧失与睡眠-觉醒中断和这些疾病的进展相关。这项研究结果提出了一个解释：睡眠促进小胶质细胞 Ca 2+ 的增加，可能允许更有效地监测和清除参与神经退行性疾病的有害胞外蛋白质；反过来，小胶质细胞也积极促进睡眠以维持大脑稳态。
睡眠稳态调控新机制
2025 年 1 月 17 日捷希缘，丹扬教授团队在Science Advances期刊发表了题为：Activation of locus coeruleus noradrenergic neurons rapidly drives homeostatic sleep pressure 的研究论文 【3】 。
该研究探讨了觉醒促进神经元因活动而产生的功能疲劳是否会导致睡眠稳态压力增加，该研究聚焦于蓝斑（LC）神经元，这些神经元释放去甲肾上腺素（NE），能强烈促进清醒和警觉，并且通常在清醒时比睡眠时更为活跃。该研究利用光遗传学和感觉刺激结合光纤光度测定法对蓝斑去甲肾上腺素能神经元的诱发钙反应和去甲肾上腺素释放及其对睡眠-觉醒状态的影响进行了表征，表明了蓝斑去甲肾上腺素能神经元的激活能够迅速驱动稳态睡眠压力。
总的来说，该研究表明，蓝斑（LC）去甲肾上腺素能神经元的光遗传学激活在短暂清醒后会立即增加睡眠倾向，这与许多其他促进觉醒的神经元不同，后者的激活会诱导持续的清醒状态。纤维光度测定显示，反复的光遗传学或感觉刺激会导致蓝斑（LC）神经元的钙活性迅速降低，并且蓝斑和内侧前额叶皮质（mPFC）中去甲肾上腺素（NE）的释放量急剧下降。在蓝斑神经元中敲除 α2A 肾上腺素能受体可减轻重复刺激和长时间清醒所导致的去甲肾上腺素（NE）释放量的下降，这表明 α2A 受体介导的去甲肾上腺素（NE）释放的自身抑制在其中发挥着重要作用。
这些结果共同表明，蓝斑去甲肾上腺素能神经元的功能性疲劳会降低其促进清醒的能力，从而导致睡眠压力。
Neuron 专访丹扬教授
2016 年，丹扬教授曾接受神经科学领域权威学术期刊Neuron的采访【4】，在这一采访中，丹扬教授谈到了自己的成长和学习经历，并表达了自己希望开发出能够用于治疗目的、对人类大脑进行操控的新工具的愿望。
丹扬在北京长大，本科就读于北京大学物理系，之后在哥伦比亚大学蒲慕明教授实验室读博，研究突触传递及神经可塑性的细胞机制，博士后期间，她在洛克菲勒大学和哈佛医学院研究视觉处理。1997 年起，她在加州大学伯克利分校建立实验室，她的实验室采用电生理学、成像和光遗传学等多种技术，探索大脑中影响睡眠的关键神经回路以及前大脑前额叶皮层如的功能和调控机制。
Neuron：您早期的主要影响人物是谁？
丹扬：爱因斯坦、居里夫人，以及我的父亲。在我小时候，国家还不富裕，也尚未开放，但伟大的科学家备受公众尊敬。在我居住的地方，多数人和我父亲在同一个研究所工作，如果你问这里的孩子们榜样是谁，他们大概率会说出一些科学家的名字，而不是电影明星。当然，那时候我们还不理解他们的科学成就，但我们常常听说关于爱因斯坦和居里夫人的故事，我们认为科学家是英勇、聪明且非常酷的人。
我的父亲是一位物理学家，他教了我很多数学知识，还很早就给我介绍书籍。所以在上小学之前，我就已经读了很多书，还喜欢向大孩子炫耀自己解数学题的能力。这让我有了重要的领先优势，而且一旦我意识到自己在某方面有天赋，自然而然就会对那个学科感兴趣，并投入更多的时间。后来，在我的求学和科研生涯中，也有很多出色的老师和导师对我关怀备至，鼓励我不断突破极限，充分发挥自己的潜力。
Neuron：是什么促使您成为一名科学家？
丹扬：在我了解科学家的生活是怎样的之前，我就想成为科学家了，这源于儿时听到的关于科学家的故事，那些故事可能是对现实的浪漫化描述。现在我知道了其中的种种挑战，但如果让我重新选择，我还是不会选择其他职业。我们有自由去研究自己感兴趣的问题，去追随自己的好奇心。更重要的是，我有幸与众多聪明睿智、充满启发性的人同行，这种思想碰撞带来的愉悦无可替代。
Neuron：除了科学家之外，你还考虑过哪些职业道路？
丹扬：小时候第一次看芭蕾舞表演时，我就想成为一名芭蕾舞演员，为了尝试踮起脚尖站立，我弄坏了好几双舞鞋。我想我父母当时一定松了一口气，因为我对成为科学家的兴趣后来占了上风。
Neuron：您如何看待不同学科之间的交叉，比如物理学、数学、工程学、人文学科和社会科学？
丹扬：我认为这至关重要。这不仅在于不同的人所具备的特定技能，还在于他们思考和处理特定问题的不同方式。我本科时学的是物理学，没有生物学背景，但在研究生院的头几年苦苦挣扎之后，我注意到自己的思维方式与同学有些不同，这可能是一种优势。当具有不同视角的人聚在一起时，确实能够激发创新的想法。
Neuron：您会经常给学生和博士后们什么样的建议？
丹扬：如果你发现凭借自己的技能集能够真正有所作为的绝佳机会，那就鼓起勇气去转换研究领域吧。但要深思熟虑、策略得当。我个人就换过好几次研究方向，本科在中国学的是纯物理，后来去美国学神经生物学，当时我对这个新领域一无所知，只是想弄清楚大脑是如何运作的。在神经科学领域，我从细胞层面的突触功能研究转向了神经回路层面的视觉处理研究，再到最近对睡眠和前额叶皮层的兴趣。每次转换都不容易，但对我而言，回报总是值得的。
Neuron：什么问题让你夜不能寐？
丹扬：这很讽刺——（作为一个研究睡眠的科学家）我常常失眠，思考着我们的大脑是如何入睡的，哪些神经回路控制着睡眠，以及是什么导致我们失眠。
Neuron：当您不在实验室的时候，都会做些什么？
丹扬：当我不在实验室的时候，我会去世界各地参加科学会议，这真是身为科学家的一大福利。我还特别热衷于体育锻炼。过去我经常做很多舞蹈健身操，但现在时间少了，所以就在家使用椭圆机锻炼，去新地方时会去散散步。
Neuron：您所在领域接下来需要解答的重大问题是什么？
丹扬：在过去的几年里，我一直对睡眠的神经科学特别着迷。有两个主要问题。第一个问题是控制睡眠的机制是什么。在我看来，关键挑战在于，具有不同功能的神经元（例如，有些神经元促进睡眠，有些神经元促进清醒）常常在空间上相互交织，这使得很难针对功能同质的神经元群进行操作和回路分析。这不仅限于睡眠回路；具有不同功能特性的神经元在物理上的接近性，对理解许多类型行为背后的神经回路构成了普遍的挑战。但一旦我们弄清楚如何针对发挥相同功能作用的神经元群进行操作，也许通过找到特定的遗传标记或使用其他技巧，我们将拥有许多强大的工具来弄清楚它们的输入和输出。鉴于近年来令人惊叹的技术进步，我认为解决睡眠控制的回路问题只是时间问题。
另一个问题是睡眠的作用是什么。我认为这是一个更难的问题。关于总体修复和恢复或特定的心理功能（例如记忆巩固），存在各种不同的观点。睡眠可能对所有这些功能都很重要，睡眠不足的影响就证明了这一点，但我们尚不清楚这些不同的功能是由睡眠期间同时发生的多种过程所介导，还是由一个对所有功能都至关重要的单一过程所决定。
Neuron：要解决您最感兴趣的研究问题，是否需要开发一种新工具，或者是否有现有的工具可以以新颖的方式加以利用？
丹扬：我们大多数人都使用模式生物来研究行为背后的神经回路。例如，我的实验室用小鼠来研究睡眠，各种病毒工具可以与小鼠遗传学结合使用，以针对特定细胞类型进行操作和回路分析。不幸的是，由于这些技术具有侵入性，所以不适用于人类。我希望看到开发出安全的方法，能够在人类大脑中靶向并操控特定细胞类型，这将极大地促进我们在动物模型中的研究发现向临床应用的转化。例如，我们发现特定脑区的几种神经元在光遗传学激活时能够增强睡眠。我希望有一种方法能在自己时差反应严重难以入睡时激活大脑中的这些神经元。
参考资料：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01229-1
2. https://www.nature.com/articles/s41593-023-01548-5
3. https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adq0651
4. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30559-1
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